Penyebab terjadinya belum diketahui secara pasti, hanya diperkirakan mungkin adanya kelainan dari sistem saraf (neurologi) dalam berbagai derajat beratnya ringan penyakit.
Penelitian tentang penyebab dan pengobatan autisme juga masih pada taraf awal, meskipun di negara maju yang sudah sejak lama mengenal dan mengelola autisme. Penyebab yang tepat masih dalam taraf perdebatan di antara para ahli, meskipun pernah di era 50-an sampai 60-an, dikatakan penyebabnya adalah akibat dari pengaruh perlakuan orang tua di masa kanak-kanak. Pada mulanya dulu di tahun 40-an dr. Leo Kanner pernah melaporkan temuannya bahwa orang tua dari anak yang autisme, ternyata kurang memiliki rasa kehangatan dalam membesarkan anaknya. Akibat dan teori penyebab ini, banyak orang tua malah menyesali terjadinya autisme pada anaknya dan berusaha melakukan konsultasi psycho terapi secara intensif dengan biaya yang sangat mahal sekalipun, karena merasa dihina oleh teori tersebut. Sampai sekarang belum ada data yang bisa dipertanggungjawabkan untuk membuktikan kebenaran dari teori penyebab autisme adalah karena perilaku orang tua. Dengan demikian, para profesional hendaknya jangan terlalu mudah menyalahkan perilaku orang tua sebagai penyebab autisme anaknya, dan menganjurkan satu jenis obat tertentu untuk mengatasi anak autisme. Kedua pendapat dan cara belakangan ini sangat menghambat usaha dalam meningkatkan kepedulian masyarakat terhadap autisme.
Pendapat yang sudah menjadi konsensus bersama para ahli belakangan ini mengakui bahwa autisme diakibatkan terjadi kelainan fungsi luhur di daerah otak.
Kelainan fungsi ini bisa disebabkan berbagai macam trauma seperti:
• Sewaktu bayi dalam kandungan, misalnya karena keadaan keracunan kehamilan (toxemia gravidarum), infeksi virus rubella, virus cytomegalo, dan lain-lain.
• Kejadian segera setelah lahir (perinatal)
seperti kekurangan oksigen (anoksia).
• Keadaan selama kehamilan seperti pem-bentukan otak yang kecil, misalnya vermis otak kecil yang lebih kecil (mikrosepali) atau terjadi pengerutan jaringan otak (tuber sklerosis).
• Mungkin karena kelainan metabolisme seperti pada penyakit Addison, (karena infeksi Tuberkulosa, dimana terjadi bertambahnya pigment tubuh dan kemunduran mental).
• Mungkin karena kelainan chromosom seperti pada syndrome chromosoma X yang fragil seperti diberitakan belakangan ini tinggi insidennya di Gunung kidul, Daerah Istimewa Yogyakarta dan sindroma chromosom XYY.
• Mungkin faktor lain.
Pemeriksaan CT scanning dan pneumo encephalogram pada anak autisme, tampak:
• Ventrikel lateral otak tidak normal, terutama daerah temporal.
• Juga terlihat pelebaran ventrikel lateral otak.
Pada pemeriksaan histopatologi:
• Pembentukan sel sel di daerah hipocampus terlihat tidak normal dan amygdala di kedua sisi otak.
Pada pemeriksaan EEG:
• Kelainan tidak khas, meskipun kadangkadang tampak discharge temporal.
Secara laboratorium:
• Diduga ada kaitannya dengan banyaknya pembuangan zat phenil keton melalui air seni (phenil ketonuria).
• Kurang mampu berimajinasi (daya khayal).
